兽药生产质量管理规范（四）

四、原料药 
1．从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。 
2．易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。 
3．原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求： 
（1）法定兽药标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10000级背景下局部100级； 
（2） 其它原料药的生产暴露环境不低于300000级。 
（3） 外用杀虫剂、消毒剂原料药生产需符合其制剂生产条件的要求。 
4．中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。 
5．原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。 
6．难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。 
7．企业可根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定物料的质量控制项目。 
8．物料因特殊原因需处理使用时，应有审批程序，经企业质量管理负责人批准后发放使用。 
9．批次划分原则： 
（1）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。 
（2）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准。且有可追踪的记录。 
10．原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。 
11．不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。 
12．更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。 
13．难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产和储存。 
14．物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。 
15．无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准，其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。 
16．应建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。 
17．对可以重复使用的包装容器，应根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。 
18．原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。 
五、生物制品 
1．从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行卫生学、微生物学等专业和安全防护培训。 
2．生产和质量管理负责人应具有兽医、药学等相关专业知识，并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。 
3．生物制品生产环境的空气洁净度级别要求： 
（1）10000级背景下的局部100级：细胞的制备、半成品制备中的接种、收获及灌装前不经除菌过滤制品的合并、配制、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等； 
（2） 10000级：半成品制备中的培养过程，包括细胞的培养、接种后鸡 
胚的孵化、细菌培养及灌装前需经除菌过滤制品、配制、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等； 
体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原--抗体分装； 
（3） 100000级：鸡胚的孵化、溶液或稳定剂的配制与灭菌、血清等的提取、 
合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗、消毒等；发酵培养密闭系统与环境（暴露部分需无菌操作）；酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥； 
4．各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。 
5．生产过程中使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。 
6．操作烈性传染病病原、人畜共患病病原、芽胞菌应在专门的厂房内的隔离或密闭系统内进行，其生产设备须专用，并有符合相应规定的防护措施和消毒灭菌、防散毒设施。对生产操作结束后的污染物品应在原位消毒、灭菌后，方可移出生产区。 
7．如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。 
8．生物制品的生产应避免厂房与设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。 
9．聚合酶链反应试剂 （PCR）的生产和检定必须在各自独立的环境进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。 
10．生产用菌毒种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放，并只允许指定的人员进入。 
11．以动物血、血清或脏器、组织为原料生产的制品必须使用专用设备，并与其它生物制品的生产严格分开。 
12．使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA产品等。 
13．各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物的半成品的生产可以交替使用同一生产区，在其灭活或消毒后可以交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施，但必须在一种制品生产、分装或冻干后进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。 
14、用弱毒（菌）种生产各种活疫苗，可以交替使用同一生产区、同一灌装间或灌装、冻干设施，但必须在一种制品生产、分装或冻干完成后进行有效的清洁和消毒，清洁和消毒的效果应定期验证。 
15．操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持相对负压。 
16．有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环或仅在同一区内再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，对外来病原微生物操作区的空气排放应经高效过滤，滤器的性能应定期检查。 
17．使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物应有有效的消毒设施。 
18．用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。 
19．用于生物制品生产、检验的动物室应分别设置。检验动物应设置安全检验、免疫接种和强毒攻击动物室。动物饲养管理的要求，应符合实验动物管理规定。 
20、生物制品生产、检验过程中产生的污水、废弃物、动物粪便、垫草、带毒尸体等应具有相应设施，进行无害化处理。 
21．生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用，或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或 4℃以下存放。 
22．管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）应用蒸汽灭菌。 
23．生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。 
24．生物制品生产用的主要原辅料（包括血液制品的原料血浆）必须符合质量标准，并由质量保证部门检验合格签证发放。 
25．生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供方采购，应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同，以确保其物料的质量和稳定性。 
26．动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。用于疫苗生产、检验的动物应符合《兽用生物制品规程》规定的“生产、检验用动物暂行标准”。 
27．需建立生产用菌毒种的原始种子批、基础种子批和生产种子批系统。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。 
28．生产用细胞需建立原始细胞库、基础细胞库和生产细胞库系统，细胞库系统应包括：细胞原始来源（核型分析，致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件控制代次等。 
29．从事人畜共患病生物制品生产、维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，应接种相应疫苗并定期进行体检。 
30．生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择使用一种以上的消毒方式，定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。 
31．在生产日内，没有经过明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域进入到操作其他制品或微生物的区域。与生产过程无关的人员不应进入生产控制区，必须进入时，要穿着无菌防护服。 
32．从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开。 
33．生物制品应严格按照《兽用生物制品规程》或农业部批准的《试行规程》规定的工艺方法组织生产。 
34．对生物制品原辅材料、半成品及成品应严格按照《兽用生物制品规程》或《兽用生物制品质量标准》的规定进行检验。 
35．生物制品生产应按照《兽用生物制品规程》中的“制品组批与分装规定”进行分批和编写批号。 
36．生物制品的国家标准品应由中国兽　品监察所统一制备、标定和分发。生产企业可根据国家标准品制备其工作标准品。 
37．生物制品生产企业设立的监察室应直属企业负责人领导，负责对物料、设备、质量检验、销售及不良反应的监督与管理，并执行《生物制品企业监察室组织办法》的有关规定。 
六、中药制剂 
1．主管中兽药生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。 
2．中药材、中药饮片验收人员应经相关知识的培训，具备鉴别药材真伪、优劣的技能。 
3．用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等生产操作的厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。 
其它中药制剂生产环境及空气洁净度级别要求同无菌兽药、非无菌兽药中的相关要求。 
4．中药材储存条件应能保证其产品质量要求，原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。 
5、中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、炮制、洗涤等加工。 
6．净选药材的厂房内应设拣选工作台。工作台表面应平整、不易产生脱落物。 
7．中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。 
8．中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施。 
9．中药材筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕吸尘等设施。 
10．与兽药直接接触的工具、容器应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物。 
11．购入的中药材、中药饮片应有详细记录，每件包装上应附有明显标记，标明品名、规格、数量、产地、来源、采收（加工）日期。毒性药材、易燃易爆等药材外包装上应有明显的规定标志。 
12．批的划分原则： 
（1）固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。 
（2）液体制剂、浸膏剂与流浸膏以灌装（封）前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。 
13．生产中所需贵细、毒性药材、中药饮片，应按规定监控投料，并有记录。 
14．中药制剂生产过程中应采取以下防止交叉污染和混淆的措施： 
（1）中药材不能直接接触地面。 
（2）含有毒性药材的兽药生产操作，应有防止交叉污染的特殊措施。 
（3）不同的药材不宜同时洗涤。 
（4）洗涤及切制后的药材和炮制品不得露天干燥。 
15、中药材、中间产品、成品的灭菌方法应以不改变质量为原则。 
16．中药材、中药饮片清洗、浸润、提取工艺用水的质量标准应不低于饮用水标准。